Si les antibiotiques sont sans conteste une révolution médicale depuis leur découverte il y a moins d’un siècle, leur utilisation massive et incontrôlée a provoqué l’émergence d’une telle antibiorésistance qu’elle représente un grave menace sanitaire partout dans le monde peu connue du grand public et insuffisamment pris en compte dans les politiques de santé nationales.

Les maladies infectieuses sévissent depuis la nuit des temps

Sans en connaître la cause, l’homme a longtemps souffert de plaies infectées, d’intoxications alimentaires, de pathologies respiratoires… contre lesquelles son corps et/ou les traitement empiriques qui lui sont administrés ne suffisent pas à le prémunir l’issue fatale de l’infection.

Les épidémies apparaissent lors au Néolithique avec le développement de la sédentarisation et le regroupement des hommes en villages. Dans les écrits d’Hippocrate qui datent du 4ème siècle avant notre ère on trouve les premières descriptions de maladies infectieuses comme la pneumonie, ostéomyélite et d’épidémies de phtisie (tuberculose).

En 1676, Antoine van Leeuwenhoek, est le premier à observer des micro-organismes avec un microscope rudimentaire. Au 19ème siècle les recherches menées en Italie, en Angleterre, en France et en Allemagne montrent que les micro-organismes des maladies chez des insectes (vers à soie) chez l’animal (charbon du bétail) et l’homme (Choléra, infections cutanées, gonorrhée, diphtérie, fièvre typhoïde, tuberculose etc.).

L’hygiène et l’asepsie ont été les premières parades à la propagation des micro-organismes pathogènes avec des résultats spectaculaires en chirurgie à partir de 1850. Dès la fin du 19ème siècle la prévention des infection par la vaccination et le traitement curatifs par sérothérapie sont développés grâce aux recherches de Pasteur, Koch, et Yersin notamment. Les remarquables travaux de ces pionniers sur les microbes pathogènes et leur retombées sur la santé des hommes ne doivent pas occulter que les pathologies infectieuses sont actuellement la deuxième cause de mortalité chez les êtres humains.

Ainsi d’après une étude publiée en 2022 par l’IHME (Institute for Health Metrics and Evaluation), les maladies infectieuses ont tué 13,7 millions personnes dans le monde en 2019 soit près de 25% de la mortalité totale. Elles comptent pour plus de 43 % des décès dans les pays en voie de développement et 1 % dans les pays industrialisés. 5 maladies infectieuses viennent en tête et représentent près de 80 % des décès : les infections respiratoires, les infections digestives, la tuberculose, le paludisme et la rougeole. Dans ce sinistre décompte on a dénombré, en 2019, 8,8 millions de morts causées par des bactéries pathogènes (telles que le bacille de Koch, la staphylocoque doré, le colibacille…).

Paradoxalement, la grande majorité des micro-organismes ne cause aucune maladie et joue un rôle central dans de nombreux équilibres écosystémiques comme le microbiote intestinal, les sols, les eaux…

Les antibiotiques, fragiles piliers de la médecine moderne

Les antibiotiques sont des molécules, naturelles ou synthétiques, qui sont capables d’inhiber la croissance des bactéries ou de les tuer. Leur découverte au début du 20ème et la généralisation de leur utilisation pour soigner les maladies bactériennes après la deuxième guerre mondiale est l’origine d’une véritable révolution médicale qui a permis de sauver/soigner des millions et des millions de malades.

Après les sulfamides et la pénicilline d’autres familles d’antibiotiques (aminosides, macrolides, cyclines,…) ont été développés pour traiter les méningites, les pneumonies, la tuberculose, les septicémies contre les quelles on était impuissant jusque là. Par ailleurs leur prescription à titre préventif a permis de faire des remarquables progrès en chirurgie complexe, en néonatalogie, en réanimation et lors de greffes d’organes.

Les antibiotiques agissent sur les bactéries en détruisant leur paroi, en bloquant une réaction biochimique critique ou en empêchant la réplication de l’ADN lors de la multiplication bactérienne. Comme tout être vivants qui subit une agression létale, les bactéries ciblées par les antibiotiques peuvent développer des mécanismes de résistances dont on détaillera plus loin les processus (multiples) et les effets (délétères).

Chez l’homme,

les antibiotiques sont prescrits pour des pathologies telles que les angines, les infections urinaires, les pneumonies, les méningites, les infections gastro-intestinales… à conditions que la maladie soient d’origine bactérienne car ils ne sont pas actifs sur les virus. En milieu hospitalier

les antibiotiques sont aussi administrées dans les services de chirurgie pour prévenir les infections post-opératoires en particulier chez les patients immunodéprimés.

Chez l’animal,

la liste des maladies bactériennes traitées par des antibiotiques est longue : mammites et brucellose chez les bovins, érysipèle et streptococcose chez le les porcins, colibacillose et mycoplasmose chez les volailles , furonculose et nécrose chez les poissons d’élevage, infections diverses chez les animaux de compagnie.

On gardera à l’esprit que les animaux de production sont élevés en groupe et que pour cette raison la médecine vétérinaire en élevage est une médecine de population et non d’individus. Cela peut amener le vétérinaire à administrer un traitement antibiotique à l’ensemble des animaux du groupe dans lequel la maladie apparaît chez un ou quelques individus afin d’éviter la contagion notamment dans les élevages intensifs.

Les antibiotiques sont aussi utilisées à faible dose chez les animaux de rente pour accélérer leur croissance et augmenter leur masse musculaire (cette pratique est interdite en Europe et en Suisse depuis le 1^er janvier 2006)

Chez l’homme comme chez l’animal,

les antibiotiques sont administrés par voie orale le plus souvent, par injection au besoin et, dans quelques cas particuliers par application locale. Quelque soit leur cible, ils diffusent dans tout l’organisme y compris dans le tube digestif où séjourne la flore microbienne intestinale (utile et non pathogène). Ils sont ensuite excrétés dans les urines et plus rarement dans les selles.

On voit ici que l’utilisation des antibiotiques n’est pas anodine puisque qu’elle met ce médicament antibactérien au contact d’autres microbes que la bactérie ciblée d’abord dans le corps puis le diffuse dans l’environnement via les eaux usées domestiques ou agricoles et l’épandage des boues de stations d’épuration ou des effluents d’élevage. ce qui entraîne une diffusion de la pression de sélection et augmente le risques d’émergence de bactéries résistantes.

Résistance aux antibiotiques : une histoire sans fin ?

La résistances des bactéries aux antibiotiques a précédé leur utilisation par l’homme. Cette résistance naturelle résulte d’une évolution par pression de sélection depuis des millions d’années.

Les premières antibiorésistances aux sulfamides et à la pénicilline ont été observées dès les années 1940. Le phénomène s’est étendu au fur et à mesure du développement de l’antibiothérapie et de l’utilisation de nouvelles molécules : streptomycine, chloramphénicol, tétracyclines, érythromycine, ampicilline, etc. Les premières bactéries multi-résistances (BMR) apparaissent, dans les années 1970, puis les bactéries hautement résistantes (BHRe) surgissent dans les années 2000.

L’antibiorésistance aujourd’hui

Dans un rapport publié en décembre 2022, l’OMS fait état de niveaux élevés de résistance pour les bactéries et d’une progression de l’antibiorésistance de plusieurs bactéries responsables d’infections courantes grâce aux données fournies par Système mondial de surveillance de la résistance aux antimicrobiens et de leur usage (GLASS) auquel participent 127 pays représentant 72 % de la population mondiale. Parmi les principaux faits exposés dans ce rapport on peut noter que

• les niveaux élevés de résistance (supérieurs à 50 %) observés chez des bactéries responsables des infections sanguines (sepsis ou septicémies) en milieu hospitalier, comme Klebsiella pneumoniae (bactérie intestinale commune). Ces infections potentiellement mortelles ne peuvent plus être traitées qu’à l’aide d’antibiotiques dits « de dernier recours » (tels que les carbapénèmes). Cependant, il a également été signalé que 8 % des infections sanguines dues à la bactérie résistaient aux carbapénèmes, ce qui aggrave le risque de décès imputables à des infections qui ne peuvent plus être soignées;

• la résistance de Escherichia coli (bactérie intestinale commune) aux fluoroquinolones, antibiotiques utilisés pour traiter les infections des voies urinaires, est largement répandue. Dans de nombreuses régions du monde, le traitement aux fluoroquinolones est devenu inopérant chez plus de la moitié des patients. Des entérobactéries (E. coli, Klebsiella, etc.) résistantes à la colistine ont été détectées dans plusieurs pays, à l’origine d’infections pour lesquelles il n’existe maintenant plus aucun antibiotique efficace car la colistine est l’unique traitement de dernier recours pour des infections potentiellement mortelles causées par ces germes qui sont aussi résistants aux carbapénèmes;

• l’accroissement des cas de tuberculose multirésistante qui demande des protocoles thérapeutiques plus longs, moins efficaces et beaucoup plus coûteux que la tuberculose non résistante. Moins de 60 % des cas de tuberculose multirésisitante sont traités avec succès, ce qui compromet les progrès réalisés dans la maîtrise de l’épidémie mondiale de tuberculose.

La situation est d’autant plus préoccupante que les industries pharmaceutiques ont significativement réduit leurs recherches de nouveaux antibiotique au point que le développement de nouveaux antimicrobiens est pratiquement au point mort*. En 2019, l’OMS a recensé 32 antibiotiques en développement clinique qui correspondent à la liste des agents pathogènes prioritaires, seulement 6 d’entre eux ont été classés comme novateurs. En outre, le manque d’accès à des antimicrobiens de qualité reste un grave problème : les pénuries d’antibiotiques touchent des pays à tout niveau de développement ce qui affaiblit leurs organisations sanitaires.

* Le marché mondial des antibiotiques été estimé à 40 milliards de dollars en 2021, soit moins de 3 % des ventes de médicaments dans le monde et 90 % de la production des principes actifs sont fabriqués en Chine et en Inde où les efforts de recherche sont quasi nuls dans ce secteur

Dans une étude très sérieuse publiée en janvier 2022 dans la revue scientifique « The Lancet » on recense plus de 1,27 millions de personnes mortes dans le monde en 2019 à cause d’infections bactériennes courantes devenues résistantes aux antibiotiques et souligne que cette résistance provoque plus de décès annuels que le sida et le paludisme avec respectivement 860.000 et 640.000 décès signalés pour ces maladies en 2019.

Mécanismes de la résistance aux antibiotiques

Lors d’une exposition prolongée à un antibiotique, une population bactérienne peut développer une résistance suite à une modification génétique d’une ou plusieurs des cellules qui la constituent : elles développeront alors des mécanismes de défense biochimiques : imperméabilisation de la membrane bactérienne, modification de la cible moléculaire intracellulaire, production d’une enzyme qui détruit l’antibiotique, activation d’un mécanisme d’efflux qui rejette la molécule antibiotique à l’extérieur de la cellule.

Cette modification génétique résulte

– d’une mutation aléatoire sur l’ADN chromosomique qui apparaît lors de la division cellulaire au terme de laquelle la bactérie-mère engendre deux bactéries-filles qui la transmettront alors à leur descendance.

– du transfert, en provenance d’une autre bactérie, d’un fragment d’ADN distinct du chromosome qui porte un gène de résistance (c’est par ce mécanisme qu’une résistance apparue chez une bactérie qui infecte l’animal peut se transmettre à une bactérie différente qui infecte l’homme).

Facteurs aggravant la propagation de l’antibiorésistance

La transmission et de la dissémination de la résistance est due au mésusage des antibiotiques en médecine humaine, vétérinaire et à la contamination via les êtres vivants, de bactéries résistantes ou de leurs gènes de résistance.

En médecine humaine

-Utilisation excessive (et inopportune) et recours systématique et abusif pour traiter des infections virales comme les angines (dont 1 /4 seulement est d’origine bactérienne )

-interruption prématurée du traitement (les symptômes disparaissent avant que les bactéries ne soient éliminées par l’administration des antibiotiques)

En médecine vétérinaire

-Administration « préventive » d’antibiotiques à des animaux sains sans avoir diagnostiqué une infection et/ou en avoir identifié l’origine bactérienne

-Addition des antibiotiques, à faible dose, dans l’alimentation des animaux en bonne santé pour accélérer leur croissance et maximiser leur poids, notamment dans les élevages bovins et porcins. (A l ‘exception de l’Union Européenne et de la Suisse, cette pratique est utilisée partout dans le monde : Amérique du Nord, Brésil, Chine…)

Transport des hommes et de marchandises, environnement

Les épidémies mondiales (Peste, Grippe espagnole, SIDA, Covid) nous ont appris que les microbes ne connaissent pas les frontières… Avec près d’un milliard de voyageurs internationaux par an et un fret international qui se mesure en dizaines de milliards de tonnes (en 2021) il apparaît clairement que les déplacements des êtres humains et le transport des marchandises sont autant de moyens de dissémination planétaire de bactéries résistantes aux antibiotiques. (On rappellera ici que la résistance aux antibiotiques ne se limite pas aux seules bactéries pathogènes, elle touche également les flores commensales qui constituent les microbiotes végétaux, animaux ou humains)

Le lent combat contre l’antibiorésistance

Comme cela a été évoqué plus haut la capacité des bactéries infectieuses à résister aux premiers antibiotiques (sulfamides, pénicilline) a été remarquée peu après leur utilisation à large échelle, de même que l’émergence et la propagation de nouvelles résistances ont rapidement suivi la mise à disposition de nouvelles molécules depuis 1950.

Retard à l’allumage

Dès la fin des années 1970, alors que j’étais alors un jeune étudiant en médecine, des praticiens hospitaliers spécialisés (pneumologie, réanimation,…) observent l’accroissement inquiétant du nombre de germes pathogènes résistants et ils adaptent leurs pratiques pour endiguer le phénomène dans leur service ou dans leur hôpital. Leurs publications ne diffusent pas (ou très peu) en dehors du corps médical.

Il faudra attendre 1998 pour que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) reconnaisse pour la première fois la réalité du problème dans une résolution formulée en ces termes :

« The wide and increasing use of antimicrobial agents in humans and animals, and in agriculture, has exerted intense pressure for microorganisms to develop resistance which is rapidly becoming a leading cause of concern for public health. ».

Beaucoup de rapports et de recommandation mais peu d’actions

La prise de conscience progressera alors lentement dans tous les pays sans nécessairement déboucher sur de véritables plans d’action nationaux pour lutter contre l’antibiorésistance. En France, le premier plan intersectoriel pour préserver l’efficacité des antibiotiques sera lancé en 2002 et sera accompagné d’une campagne de communication très active (« les antibiotiques, c’est pas automatique »).

2014 l’OMS publie son premier rapport très complet sur cette menace sanitaire mondiale dont il révèle l’ampleur liée à la diversité des agents infectieux antibiorésistants, l’étendue (toutes les réglons du monde sont concernées) et la gravité due à l’apparition de résistances aux antibiotiques de dernier recours.

En 2016, lors d’une assemblée générale de l’ONU, les dirigeants mondiaux s’engagent à lutter contre la résistance aux antimicrobiens en s’appuyant sur en se basant sur un plan d’action mondial élaboré par conjointement par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), l’Organisation pour l’alimentation et l’agriculture (FAO) et l’Organisation mondiale de la santé animale (OIE).

La consommation mondiale d’antibiotiques continue de progresser

En santé humaine,

la dernière étude exhaustive publiée en 2018 qui évaluait la consommation globale de 2015 à 34,8 milliards de doses quotidiennes* soit une progression de 65 % en 15 ans. Ces travaux montrent aussi que c’est dans les les pays à revenus faibles ou intermédiaires (Algérie, Inde, Turquie, Vietnam….) que la progression est la plus forte et atteint + 114%. On y apprend aussi que, rapporté à la population, la consommation d’antibiotiques est en baisse de 4 % dans l’ensemble des pays à hauts revenus (Amérique du Nord, France, Japon, Pays baltes, Suède…). En France, quatrième pays européen en terme de consommation d’antibiotiques par habitants, les prescriptions sont en baisse depuis deux décennies, à l’exception de l’année 2021 où un légère progression a été observée.

En santé animale

La consommation mondiale actuelle des antibiotiques administrés aux animaux n’est pas connue précisément, toutefois, par recoupement de données indirectes il apparaît qu’elle est au moins égale à ce qui consommé pour la santé humaine. On relève aussi des différences significatives selon les régions du monde tant sur les quantités utilisées que par leur variation au cours des dernières années :

• 70 à 80 % des antibiotiques consommées aux États-Unis étaient destinées au animaux au cours des années 2010;

• la Chine, premier pays consommateur d’antibiotiques dans le monde en ingère plus de 160.000 tonnes par an avec une répartition animaux/hommes de 52/48

Dernier rapport de l’OMS (décembre 2022)

Ce Nième rapport de l’OMS sur les antimicrobiens confirme, une nouvelle fois que les infections bactériennes courantes gagnent en résistance face aux traitements antibiotiques et exhorte les pays membres à mettre en place des enquêtes nationales sur la prévalence de la résistance aux antimicrobiens pour renforcer les capacités mondiales de surveillance systématique : on attends la suite…

La catastrophe peut elle être évitée ?

La réponse est oui si les différentes mesures efficaces qui peuvent être mises en œuvre sont décidées rapidement.

A court terme

• Vaccination : le déploiement de campagnes de vaccination contre les bactéries pathogènes les plus répandues : bacille de Koch, pneumocoque notamment. Outre les pays en voie de développement qui doivent en bénéficier en priorité, de larges plans de vaccination sont aussi utiles dans les pays du Nord où des polémiques absurdes, entretenues par des minorités complotistes, ont significativement contribué à la diminution de la protection vaccinale.

• Utilisation raisonnée des antibiotiques : comme cela a été mentionné plus l’utilisation des antibiotiques pour la santé humaine ou la santé animale est encore excessive et inappropriée dans dans (trop) nombreuses régions du monde. Les seules recommandations, non contraignantes, des organisations internationales (ONU, OMS, etc.) ne sont pas suffisantes pour endiguer la progression de la consommation d’antibiotiques à l’échelle du globe. Sans prises de conscience et décisions lucides et courageuses pour réglementer l’usage des antibiotiques la menace persistera.

Avec les retombées de recherches en cours

Utilisation d’anticorps monoclonaux

Ces biomolécules, produites in vitro, ne reconnaissent que la bactérie qu’elles ciblent. Si le principe de cette méthode est très séduisant, elle demandent des recherches longues et fastidieuses et, une fois que le bon anticorps a sélectionné, sa production est très couteuse.

Recherche de nouveaux antibiotiques.

• en criblant des molécules naturelles : la plupart des antibiotiques sont issus de molécules produites naturellement par d’autres microorganismes dont moins du centième ont été étudiés à ce jour. Il y a donc une « réserve » (théorique) qui peut être explorée méthodiquement avec des techniques de biologie moléculaire permettant de « screener » le génome de ces microbes encore inconnus afin d’identifier de nouvelles molécules actives ;

• en contournant le mécanisme de résistance par des recherches bio-informatiques avec lesquelles peuvent être identifiés des composés qui, associés à une antibiotique donnée, lui permettent d’atteindre sa cible malgré le dispositif de défense de la bactérie ;

• en empêchant le caractère pathogène de la bactérie de s’exprimer avec des « antivirulents » qui pourraient moduler et, idéalement, éliminer l’agressivité du germe.

Phagothérapie

Cela consiste à utiliser un ennemi naturel des bactéries pour les tuer, en l’occurrence les virus bactériophages qui détruisent les bactéries qu’ils infectent

Si cet inventaire de techniques innovantes permet de garder l’espoir de contenir puis réduire la menace, il ne doit pas occulter que, faute d’investissement des industries pharmaceutiques, le « pipeline » des nouveaux traitement des pathologies infectieuses est étroit. De plus, à mesure que nous utiliserons ces nouveaux médicaments, les bactéries leur résisteront aussi : ainsi va l’Évolution.

Ce combat à la Sisyphe contre l’antibiorésistance, long et indécis, est il interminable ? Cela dépendra de ce qui sera fait pour renforcer la prévention des maladies bactériennes par l’hygiène, l’accès à l’eau potable, la lutte contre les infections nosocomiales, la vaccination et la réduction des mésusages des antibiotiques.

Xavier Drouet

https://hommesetsciences.fr/menace-sanitaire-mondiale-les-bacteries-font-de-la-resistance/